Undersøgelser af Resveratrols effekter mod sygdomme forbundet med overvægt

Forsøg med rødvinsstoffet Resveratrol mod overvægtsrelaterede sygdomme, knogleafkalkning og fedtlever

  • Øg font størrlesen
  • Standard font størrelse
  • Mindsk font størrelsen
Home Baggrund

Baggrund

Email Udskriv PDF

Baggrund:

Overvægtige lider hyppigere af forhøjet blodtryk, for meget fedt og kolesterol i blodet og øget forekomst af sukkersyge. Det kan medføre øget sygelighed, og i sidste ende tidligere død på grund af disse sygdomme.

 

Gavnlig effekt af nedsat kalorieindtag

Der er derfor en meget stor interesse for at finde måder at forebygge udvikling af disse sygdomme. Overvægt skyldes jo at kalorieindtaget er større end forbruget, og allerede for mange år siden fandt man ud af at kronisk nedsættelse af fødeindtaget medførte markante forbedringer i sundhedstilstanden og livslængden i mus. Senere fandt man på samme måde i mange andre organismer at kronisk nedsættelse af energitilbudet medførte at disse forskellige dyr levede længere.

På baggrund af disse interessante opdagelser, startede man i slutningen af -80’erne et forsøg med to grupper af aber. En gruppe fik lov til at spise lige så meget som de plejede, og en anden gruppe får kun ca 70% af den energi som de ville have spist, hvis de selv kunne vælge. De er nu fulgt i godt 20 år og som man kan se på disse billeder er der tydelig forskel. De aber der er på nedsat fødemængde, ser meget sundere ud og har færre sygdomme end den anden gruppe

Forsøg med CR i aber

Jeff Miller/University of Wisconsin-Madison

                Nedsat fødemængde                                                                                         Fri adgang til mad

 

Resveratrol efterligner effekten af nedsat kalorieindtag

Nu er det usædvanligt svært frivilligt at nedsætte mængden af energi i det vi spiser, det ses blandt andet af at der bliver flere og flere der har problemer med overvægt. Man har derfor forsøgt at finde andre måder at beskytte mod udvikling af de sygdomme der følges med overvægt.

En gruppe forskere i USA undersøgte derfor omkring 20.000 forskellige kemiske forbindelser, for at se om de kunne finde et stof der har de samme effekter i cellerne som det at indtage færre kalorier. De fandt ud af at stoffet resveratrol kunne påvirke cellerne på samme måde som kalorierestriktion, og efterfølgende undersøgelser i mange forskellige dyr, insekter og cellelinjer, viste alle at resveratrol også kunne forlænge livslængden i disse forsøg. Hos overvægtige mus som har en kortere livslængde end normalvægtige mus, kunne resveratrol fuldstændig normalisere livslængden. Hos normalvægtige mus, fandt man ingen effekt på livslængden, men musene virkede yngre, der var øget knoglestyrke og nedsat udvikling af grå stær.

Resveratrol er et naturligt forekommende stof i vores kost, og stammer fra specielt visse bær, druer og rødvin.

Det sælges allerede flere steder som et kosttilskud, men der findes ingen, eller kun ganske få undersøgelser af stoffet hos mennesker. Det er vist at det er ugiftigt og uden særlige bivirkninger, men om det har disse lovende egenskaber hos mennesker er endnu helt uvist.

Derfor ønsker vi at undersøge virkninger af resveratrol hos mennesker i disse studier. Vi ønsker at undersøge effekterne af resveratrol hos overvægtige da det netop er denne gruppe mennesker der lider af de tilstande/sygdomme som vi ønsker at vurdere effekterne på.

 

 


 

Detaljeret baggrund og hypoteser

Fedme er forbundet med lavere levetid samt følgesygdomme som insulinresistens, mulig negativ påvirkning af knoglestyrken, ikke-alkoholiske fedtlever sygdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) (1,2). For nylig er kronisk inflammation (low-grade inflammation) foreslået at være årsagssammenhængen mellem fedme og dens følgesygdomme. Graden af inflammation i fedtvæv stiger med graden af fedme, sandsynligvis på grund af øget infiltration af makrofager i fedtvævet (3), men også lokal iltmangel i et voksende fedtdepot er blevet foreslået at fremkalde inflammation (4). Hypotesen omkring sammenhæng mellem inflammation og insulin resistens blev for nylig undersøgt af Fleischman et al. i et ”proof of concept” studie. De fandt, at hæmning af inflammationen med et anti-inflammatorisk lægemiddel kunne øge insulinfølsomheden hos overvægtige unge voksne (5). Andre studier har vist, at hæmning af det inflammatoriske TNFa med et neutraliserende antistof både reducerer inflammation og forbedrer insulinfølsomheden (6). Det anti-inflammatoriske lægemiddel, der blev anvendt af Fleischman et al. er Salsalate (dannet af to salicylsyre molekyler) (5). Salicylat indeholder en fenolring og produceres i planter som beskyttelse mod infektion. Et tilsvarende beskyttelsesstof i planter er polyfenolet resveratrol. Resveratrol findes i rødvin (gennemsnitlig niveau er 1,9 mg resveratrol/l) (7) og i mindre mængder i bær, jordnødder og druesaft. Resveratrol påvirker cellernes metabolisme på næsten samme måde som kalorierestriktion og øger levetiden i gær, orm, fisk og gnavere (8) nøjagtig lige som kalorierestriktion. Ved brug genchip analyser kan man se, at kalorierestriktion og resveratrol påvirker stort set de samme gener i hjerte, hjerne og skeletmuskulatur (9). Det menes, at kalorierestriktion har disse positive effekter ved at øge aktiviteten af Sir2/Sirt1 enzymet, og det er tilsvarende påvist resveratrol kan øge aktiviteten af dette enzym. I kost-induceret fede mus kan resveratrol normalisere livslængden på trods af uændret overvægt (11) samt normalisere glukoseoptagelsen i skeletmuskulatur (9). Resveratrol mindsker inflammation (12) og hæmmer celledeling af glatte muskelceller i karvæggen (14), som er øget ved hjertekarsygdomme og forhøjet blodtryk. Resveratrol mindsker inflammation og fedtinfiltration i leveren hos overvægtige rotter (manuskript under udarbejdelse) og kan beskytte fede gnavere mod udvikling af NAFLD (15). Endelig forhindrer resveratrol tab af knogle efter ovariektomi hos gnavere (16), og påvirker knogleceller (osteoklaster og ostoblaster) direkte i cellekultur (17).

Indtil nu er alle undersøgelser af metaboliske effekter af resveratrol foretaget i dyr, og de få studier der er foretaget i mennesker har fokuseret på optagelse og bivirkninger af resveratrol. Disse undersøgelser viser, at resveratrol er veltolereret og ikke-giftigt (18). Et endnu ikke offentliggjort eksperiment viser, at en daglig dosis på 1 g i 29 dage er veltolereret (Karen Brown, University of Leicester, personlig kommunikation). Resveratrol absorberes fint, men metaboliseres og udskilles hurtigt, hvilket resulterer i meget lave koncentrationer af resveratrol i blodet (18), hvorimod de vigtigste metabolitter (resveratrol-3-sulfat og monoglucuronide konjugater) findes i meget højere koncentrationer. Dette rejser det hidtil ubesvarede spørgsmål; har resveratrol metabolitter biologisk aktivitet eller er der mulighed for at resveratrol opkoncentreres i væv. For at besvare disse spørgsmål, vil isolere resveratrol metabolitter fra forsøgspersonernes urin, og undersøge effekterne af disse metabolitter i cellekulturer.

 

Vi har for nylig fortaget undersøgelser i fedtvæv fra mennesker og har påvist, at humant fedtvæv indeholder et funktionel SIRT1 enzym, som opreguleres under faste (19). Desuden fandt vi at resveratrol øgede lipolysen in vitro (19) og hæmmede inflammationen med nedsat MCP1 produktion (12). MCP1 tiltrækker makrofager, så vores hypotese er, at hæmning af MCP1 sekretion vil reducere makrofag infiltrationen af fedtvævet, hvorved det inflammatoriske respons nedsættes i fedtvævet. Ligeledes har vi påvist, at hvis vi udsætter fedtvæv fra mennesker for iltmangel, svarende til det der ses når man har et meget stort fedtdepot, så udløses der et inflammatorisk respons i fedtvævet, og denne inflammation kan fuldstændig blokeres ved samtidig påvirkning med resveratrol. Således øges sekretionen af inflammatoriske molekyler som IL6 og IL8 ved hypoxi, men resveratrol er i stand til helt at normalisere dette (Fig 1) (20). Således er også denne del af den potentielle årsag til inflammation i et stort fedtdepot påvirket.

 

Formål

Formålet med studiet er i et placebokontrolleret, randomiseret design at undersøge om resveratrol er i stand til at beskytte mod nogle af vigtigste velfærdssygdomme i vores samfund.

 

Dette vil blive vurderet ved at undersøge:

 

  1. Inflammation i fedtvæv bedømt ud fra måling af høj-sensitiv CRP (hsCRP).
  2. Ændringer i knoglemasse (BMD) målt ved DXA-scanning.
  3. Ændringer i knogleomsætning målt ved biokemiske knoglemarkører.
  4. Ændringer i biokemiske markører for glucose- og fedtmetabolismen.
  5. Ændring i genekspression i fedt- og muskelvæv.
  6. Kvantitere resveratrol metabolitter i blod, urin og forskellige væv.
  7. Ændring i kropssammensætning målt ved DXA-scanning og fedtdepoter målt ved MR-scanning.
  8. Ændring i knoglestruktur bedømt ved kvantitativ CT-scanning (QCT).
  9. Ændring i genekspression i knoglemarv, samt i koncentrationen af knogleaktive cytokiner i marvserum.

 

 

I et substudie på 24 deltagere undersøges desuden:

 

  1. Ændringer i insulinfølsomhed ved hyperinsulinæmisk, euglykæmisk clamp.
  2. Ændring i glukose- og lipidmetabolismen bestemt ved hyperinsulinæmisk, euglykæmisk clamp og indirekte kalorimetri.

 

 

 

Referencer:

 

1. Zhao, L. J., Liu, Y. J., Liu, P. Y., Hamilton, J., Recker, R. R., and Deng, H. W., Relationship of obesity with osteoporosis, J Clin.Endocrinol.Metab,92,1640-1646,2007.

2. Zhao, L. J., Jiang, H., Papasian, C. J., Maulik, D., Drees, B., Hamilton, J., and Deng, H. W., Correlation of obesity and osteoporosis: effect of fat mass on the determination of osteoporosis, J Bone Miner.Res.,23,17-29,2008.

3. Bruun, J. M., Lihn, A. S., Pedersen, S. B., and Richelsen, B., Monocyte chemoattractant protein-1 release is higher in visceral than subcutaneous human adipose tissue (AT): implication of macrophages resident in the AT, J Clin.Endocrinol.Metab,90,2282-2289,2005.

4. Stuart, Wood, I, de Heredia, F. P., Wang, B., and Trayhurn, P., Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity, Proc.Nutr.Soc.,68,370-377,2009.

5. Fleischman, A., Shoelson, S. E., Bernier, R., and Goldfine, A. B., Salsalate improves glycemia and inflammatory parameters in obese young adults, Diabetes care,31,289-294,2008.

6. Gonzalez-Gay, M. A., Gonzalez-Juanatey, C., Vazquez-Rodriguez, T. R., Miranda-Filloy, J. A., and Llorca, J., Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy, Ann.N.Y.Acad.Sci.,1193,153-159,2010.

7. Stervbo, U, Vang, O, and Bonnesen, C, A review of the content of the putative chemopreventive phytoalexin resveratrol in red wine , Food Chemistry,101,449 -457 ,2007.

8. Heilbronn, L. K. and Ravussin, E., Calorie restriction and aging: review of the literature and implications for studies in humans, Am.J.Clin.Nutr.,78,361-369,2003.

9. Barger, J. L. and others, A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice, PLoS.ONE.,3,e2264-2008.

10. Um, J. H. and others, AMP-activated protein kinase-deficient mice are resistant to the metabolic effects of resveratrol, Diabetes,59,554-563,2010.

11. Baur, J. A. and others, Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet, Nature,444,337-342,2006.

12. Olholm, J., Paulsen, S. K., Cullberg, K. B., Richelsen, B., and Pedersen, S. B., Anti-inflammatory effect of resveratrol on adipokine expression and secretion in human adipose tissue explants, Int.J Obes.(Lond),2010.

13. Shankar, S., Singh, G., and Srivastava, R. K., Chemoprevention by resveratrol: molecular mechanisms and therapeutic potential, Front Biosci.,12,4839-4854,2007.

14. Mnjoyan, Z. H. and Fujise, K., Profound negative regulatory effects by resveratrol on vascular smooth muscle cells: a role of p53-p21(WAF1/CIP1) pathway, Biochem.Biophys.Res.Commun.,311,546-552,2003.

15. Bujanda, L. and others, Resveratrol inhibits nonalcoholic fatty liver disease in rats, BMC.Gastroenterol.,8,40-2008.

16. Liu, Z. P., Li, W. X., Yu, B., Huang, J., Sun, J., Huo, J. S., and Liu, C. X., Effects of trans-resveratrol from Polygonum cuspidatum on bone loss using the ovariectomized rat model, J Med.Food,8,14-19,2005.

17. Zhou, H. and others, Resveratrol augments the canonical Wnt signaling pathway in promoting osteoblastic differentiation of multipotent mesenchymal cells, Exp.Cell Res.,315,2953-2962,2009.

18. Boocock, D. J. and others, Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent, Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.,16,1246-1252,2007.

19. Pedersen, S. B., Olholm, J., Paulsen, S. K., Bennetzen, M. F., and Richelsen, B., Low Sirt1 expression, which is upregulated by fasting, in human adipose tissue from obese women, Int.J.Obes.(Lond),32,1250-1255,2008.

20. Cullberg, K. B, Paulsen, S. K., Olholm, J., Foldager, C., Lind, M., Richelsen, B., and Pedersen, S. B., Resveratrol inhibits the hypoxia-induced inflammation and angiogenesis in human adipose tissue in vitro., J Clin Endocrinol Metab,Submitted,2010.

Senest opdateret: Søndag, 03. Juli 2011 10:02  

Nyheder

Resveratrol studier gennemført

Studie 3 om resveratrol effekter på fedtlever har nu afsluttet sidste forsøgsperson. Således er alle studierne 1-4 nu succesfuldt gennemført. Den første artikel omkring effekter på knoglevæv er lige på trapperne, og de øvrige er under udarbejdelse.

 
Studie omkring overvægtsoperationer lukker

Desvære har vi ikke kunnet finde tilstrækkelig med frivillige som skulle opereres pga af overvægt. Derfor kan vi simpelthen ikke nå at gennemføre studiet, hvor vi ønskede at undersøge effekten af Resveratrol hos personer der skulle opereres pga deres overvægt. Studiet lukker derfor nu.

Vi er stadig på udkig efter frivillige som har fedtlever sygdom, for at undersøge om Resveretrol har betydning her. 

 
Nyt studie i forbindelse med fedmeoperationer

Endnu et resveratrol studie er søsat. Studie 4b undersøger fedtomsætning, særligt i leveren, i forbindelse med fedmeoperationer - og effekten af resveratrolbehandling forud for operationen. Er du kvinde og indstillet til fedmeoperation, og er du interesseret i dette studie kan du kontakte Forsøgsansvarlig læge  Marianne Kjær Poulsen på maiapols@rm.dk eller tlf: 28 72 19 03. 

 
Studie 4 lukker også snart for inklusion

Studie 4 mangler kun 1 forsøgsperson mere inden der lukkes for inklusion. Hovedparten af deltagerene er allerede afsluttet. Hvis du ønsker at deltage i Studie 4 eller Studie 3 kan du tilmelde dig her.

 
Sidste forsøgsperson i studie 1 er afsluttet

Forsøgsperson nr 76, og dermed sidste i Studie 1, er netop afsluttet. Efter sommerferien starter det store arbejde med analysering af data (scanninger, blodprøver og vævsprøver). Vi ser frem til at få svar på vores spørgsmål omkring hvorledes resveratrol påvirker overvægtige mænds fedt-, muskel- og knogle- væv og omsætningen heraf. Og vi vil varmt takke alle vores forsøgspersoner for deltagelsen! 

 
RSV modvirker betændelse i fedtvæv pga lavt iltindhold

Vi har netop publiseret et nyt studie der underbygger vores ide, at resveratrol har gavnlige effekter i fedtvævet. I det nye studie har vi dyrket fedtvæv fra mennesker ved et lavt iltindhold (for at efterligne det lave iltmængde der er i fedtvæv hos overvægtige). Når fedtvævet dyrkes under disse forhold reagerer det ved at blive lidt inflammeret, og denne inflammation kunne fuldstændig hæmmes ved påvirkning med resveratrol. Artiklen kan læses HER

Disse fund underbygger således meget fint de tanker der er om virkningen af resveratrol i forbindelse med disse livsstilssygdomme.